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5-HTTLPR与重性抑郁症严重程度及自杀观念的关联性研究* |
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www.nanhushi.com 佚名 不详 |
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[摘要] 目的 控制社会心理因素下，探讨5-羟色胺转运体基因多态性5-HTTLPR与重性抑郁症(MD)严重程度及有无自杀观念的关联性。方法 采用病例对照研究，选取重性抑郁症患者和正常对照患者各152例，分析5-HTTLPR与MD严重程度及自杀观念的关联性。结果 (1)5-HTTLPR不同基因型间HAMD总分差异无显著性(P>0.05)，以HAMD 24分为界将MD组分为两个等级，基因型及等位基因在等级间分布差异无显著性(P>0.05)；控制社会心理因素下，以L/L基因型和L等位基因为参照，L/S的OR值为0.415，S/S的OR值为0.684，S等位基因的OR值为1.085(P>0.05)。(2)在MD有无自杀观念两组间，5-HTTLPR基因型及等位基因频数分布均差异无显著性(P>0.05)；控制社会心理因素后，以L/L基因型和L等位基因为参照，L/S的OR值为0.439，S/S的OR值为2.83,S等位基因的OR值为1.470(P>0.05)。 结论 (1)5-HTTLPR可能与MD严重程度无关。(2)5-HTTLPR可能与MD自杀观念无关。
[关键词] 重性抑郁症；自杀；5-羟色胺转运体基因；社会心理因素
Study on relationship between 5-HTTLPR and severity and suicide idea of major depression in Chinese Han population
CUI Xiaohong,YANG Hong,REN Yan,et al.
The First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China
[Abstract] Objective To analyse the relationship between 5-HTTLPR and severity and suicide idea of major depression(MD) under control the effect of socialpsychic factors.Methods A casecontrol sample,including 152 MD patients and 152 controls, multivariate logistic regression were used to contro socialpsychic factors and compute odds ratio. Results (1)Taking social psychic factors as covariant, the comparison of HAMD score between 5-HTTLPR genotypes and alleles had no significant difference.There were no significant differences of the distribution of genotypes and alleles between two HAMD grades,and the OR values were not get statistical significance yet.(2)There were no significant differences of the distribution of 5-HTTLPR genotypes and alleles between suicidal idea group and nonsuicidal idea group,and the OR values were not get statistical significance yet.Conclusion Our study suggests that 5-HTTLPR may not correlate with severity and suicidal idea of MD.
[Key words] major depression;suicide;serotonin transporter gene;socialpsychic factor
抑郁症由于其高患病率、高自杀率、高复发率及高疾病负担，近年来备受关注。其病因学研究，尤其是易感基因的相关研究已成为当前热点，5-羟色胺转运体(5-HTT)基因则是热点之一。目前研究发现与抑郁症相关的5-HTT基因多态性主要有5个[1]，其中以5端启动子区长44bp的插入/缺失多态性(5-HTTLPR)研究较多，有研究表明该多态性与抑郁严重程度有关，但文献量极少，值得商榷；关于5-HTTLPR与自杀观念的研究较多，但结论不一[2～4]，大多数研究认为，5-HTTLPR的S等位基因与自杀观念及自杀行为有关,还有少数研究得出阴性结果，个别研究还发现L等位基因与自杀有关。其原因可能在于MD是一种多因素疾病，其发病与人格、生活事件、社会支持及应对方式等社会心理因素密切相关，是多因素综合作用的结果[5～7]。因此，关于基因多态性与MD的关联性研究，若不考虑社会心理因素的影响，将很难获得客观的结论。因此，本研究采用1∶1配对病例对照研究设计，在控制社会心理因素后来探讨5-HTTLPR与MD严重程度及自杀观念的关联性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
MD病例组：2004年4月～2005年10月于山西医科大学第一医院精神卫生科，就诊的门诊及住院患者，共计152例，其中男72例，女80例，年龄18～63岁，平均(32.29±12.16)岁。入组标准：以遗传学研究用诊断检查(DIGS)作为筛查工具，DSMIV作为诊断标准，HAMD(17项)评分大于17分。排除标准：无遗传性疾病及严重躯体性疾病，无其他精神障碍。受试者均知情同意，并签署知情同意书。健康对照组：来源于同地区健康志愿者，共152例，其中男72例，女80例，年龄18～67岁，平均(30.47±12.45)岁。按同性别、年龄相差小于5岁为匹配条件，与患者组无亲缘关系。无精神、躯体疾病及阳性精神疾病家族史。
1.2 研究方法
1.2.1 社会心理因素的评定
人格评定采用由HJ Eysenck编制，龚耀先修订的艾森克人格问卷(EPQ)，生活事件评定使用生活事件量表(LES)，社会支持评定使用肖水源编制的社会支持量表(SSS)，应对方式评定采用简易应对方式量表(SCSQ)。
1.2.2 基因多态性的检测
取静脉血5ml，常规酚氯仿法提取基因组DNA，进行PCR分析。引物：5-GGC GTT GCC GCT CTG AAT GC-3(上游)；5-GAG GGA CTG AGC TGG ACA ACC AC-3(下游)[1]。反应体系：20 μl体系，基因组DNA约100 ng，2×GC buffer 10 μl，2.5 mmol/L dNTP 2 μl，10 pmol/L上下游引物各1 μl，Taq DNA聚合酶1 u。反应条件：预变性95 ℃ 4 min；95 ℃变性30 s,65 ℃复性30 s,72 ℃延伸45 s,10个循环；95 ℃变性30 s，65 ℃复性30 s,72 ℃延伸4 min 5 s,20个循环；最末延伸72 ℃ 7 min。
PCR产物进行12%聚丙烯酰胺凝胶电泳，银染观察。484bp条带(14repeat)为S等位基因，528bp(16repeat)、572bp(18repeat)和660bp(22repeat)条带为L等位基因。
1.2.3 统计学方法
应用SPSS和SAS软件包进行数据统计。采用多元Logistic回归来计算OR值，控制社会心理因素后的OR值及OR 95%可信区间。
2 结果
2.1 5-HTTLPR与MD严重程度的关系
2.1.1 以社会心理因素作为协变量，5-HTTLPR不同基因型及等位基因间HAMD均数的比较 见表1。表1 病例组5-HTTLPR不同基因型及等位基因间HAMD均数比较 (略)
2.1.2 两等级间5-HTTLPR基因型和等位基因分布及相应OR值 将抑郁严重程度以HAMD 24分为界，分为轻中度和重度两个等级，两等级间5-HTTLPR基因型和等位基因分布及相应OR值，见表2。
2.2 5-HTTLPR与MD自杀观念的关系 病例组有无自杀观念间5-HTTLPR基因型及等位基因频率分布及相应OR值，见表3。表2 HAMD不同等级间5-HTTLPR基因型及等位基因频率分布比较 例(略)注：*P>0.05;a以LL基因型为参照,LS基因型的OR值为0.415(95%CI=0.102~1.692,P=0.220),SS基因型的OR值为0.779(95%CI=0.374~2.398,P=0.504);b以L等位基因为参照,S等位基因的OR值为1.085(95%CI=0.582~2.024,P=0.797)表3 有无自杀观念组间5-HTTLPR基因型及等位基因频率分布比较 例(略)注：*P>0.05；a以LL基因型为参照,LS基因型的OR值为0.439(95%CI=0.018~10.696,P=0.613),SS基因型的OR值为2.83(95%CI=0.203~39.5,P=0.439);b以L等位基因为参照,S等位基因的OR值为1.470(95%CI=0.548~3.94,P=0.444)
3 讨论
5-HTTLPR与MD严重程度的关系。目前一般将HAMD抑郁量表评分作为抑郁症状严重程度的主要指标，本研究结果显示，以社会心理因素作为协变量，5-HTTLPR不同基因型间HAMD总分比较差异无显著性，同时以HAMD 24分为界将MD组分为两个等级，基因型及等位基因在等级间分布差异无显著性，控制社会心理因素后，其相应的OR值也差异无显著性，这些结果提示5-HTTLPR与抑郁严重程度可能不存在相关性。关于5-HTTLPR与MD严重程度的关联性研究目前较少，且与本研究结果不一致。肖红(2003)同样在中国汉族人群中对148例符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版修订本(CCMDⅡR)及国际疾病分类第10版(ICD-10)诊断标准的抑郁症患者抑郁严重程度进行了评估，结果却显示携SS基因型的患者HAMD总分显著高于LL基因型患者，前者的疾病严重程度比后者高[8]。同样是在汉族人群中，之所以出现结论的不一致，可能的原因是本研究是在控制社会心理因素下从均数、频率分布及OR值三方面来探讨5-HTTLPR与抑郁严重程度的关系，而既往的研究只是从均数比较得出的结果，且对社会心理因素没有加以控制。另外，诊断标准的不同也可能是导致结果不同的原因之一。
5-HTTLPR与MD自杀观念的关系。现代生物精神病学研究包括生化研究、尸体解剖及神经影像学研究。大都认为5-HT功能下降与自杀观念及行为有关，而5-HT转运体由于其在调节5-HT再摄取方面的重要作用引起了关注，所以关于5-HTTLPR与自杀的相关研究成为近几年来的热点，但迄今为止，尚未得到一致结论。近来，一项META分析(Li D，2006)发现5-HTTLPR多态性与自杀行为有关[9]，与Lin and Tsai(2004)所作分析得出相反结论[10]，但Lin and Tsai发现了在具有同样诊断的患者中，有自杀企图者具有更高频率的S等位基因，且S等位基因与暴力自杀有关，与Anguelova(2003)的分析结果一致[11]。BacaGarcia(2005)在西班牙人群中进行的初步研究也证实了冲动性自杀观念与高频率S等位基因的关联性[12]。但Galina(2006)在WHO公布的高自杀率地区斯洛文尼亚人群中的研究却得出了阴性结果[13]。Lopez de(2006)在加拿大106名抑郁症有自杀行为者和152例抑郁症对照者中该多态性的研究结果[14]及Mann(2000)等对抑郁症自杀者进行脑组织尸检结果[15]均显示二者之间无关联。本研究结果显示，5-HTTLPR各基因型及等位基因在病例组有无自杀观念间分布无差异，其相应的OR值也差异无显著性，尚不能说明5-HTTLPR基因多态性与MD自杀观念有关联。有两种可能性：(1)本研究入组病例中排除了有严重自杀行为者，且样本含量较小，有待于扩大样本含量进行进一步研究。(2)本研究未对自杀观念进行亚型的分类，也可能成为阴性结果的原因之一。(3)遗传异质性的存在，由于种族、地域的不同可能会有不同结论。(4)诊断标准的不同也可能造成结果的不一致。
总之，研究结果的不一致，除上述原因外，笔者认为还有一重要原因，即抑郁症的发病，包括自杀观念的产生是遗传因素与环境因素共同作用的结果，所以如果在控制环境因素后进行基因与各种表型的研究，其结果可能更为客观。
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| 文章录入：杜斌 责任编辑：杜斌 |
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